业内前沿
圣诞季结束后，美国东北部在寒潮的侵袭下一片冰天雪地。1988年某个冬季的早晨，一位围着一条枣红色羊毛围巾的帅气小伙子走出了哥伦比亚大学位于纽约市的一幢实验楼，迅速钻到一辆黄色的出租汽车里。周围寒冷的空气中，似乎还停留着他呼吸时没有消散的白气。他这一趟的终点，是五个小时火车车程外波士顿的麻省理工学院。
当时，这个28岁的帅小伙刚刚获得了哥伦比亚大学医学院的医学博士和免疫学博士双学位，正在著名免疫学和遗传学家弗德·阿特(Fred Alt)的实验室里工作。很快，他就展露出自己卓尔不群的才华。作为导师的阿特意识到，这一位天纵奇才未来必将在生物制药界打开一扇新的“上天之窗”。为了帮助这个小伙子拓展人脉和开拓视野，阿特让他将最近的一份研究材料送给自己曾经的导师大卫·巴提摩(David Baltimore)，并进行面对面的陈述。巴提摩是谁呢？他因为发现了肿瘤病毒与细胞遗传物质之间的相互作用，而获得了1975年的诺贝尔生物医学奖，那年他才37岁。
波士顿同样处在深冬的严寒中。在巴提摩的办公室时里，朝气蓬勃的这位年轻人淡定从容地与他侃侃而谈。高手过招，自然有种酒逢知己千杯少的酣畅淋漓之感，时间点滴过去，火热的气氛与窗外的寒天冻地形成了强烈的对比。临走时，巴提摩再次热情地拥抱了这个小伙。他说，“乔治，你一辈子都不要离开生物科学这一领域，否则你将会永远被人遗忘。”
（年青时的George Yancopoulos 和在MIT任职时的David Baltimore）
这位帅小伙在从波士顿回纽约的路途中一直在回味着这位一代宗师的临别赠言。“永远不被人遗忘”的意思，难道意味着自己的名字乔治.雅克波罗斯（George Yancopoulos）将会永垂青史吗？此后31年，他的人生将走过黑暗延绵的深谷和万众瞩目的高山，但无论处于什么样的境遇中，巴提摩这句话却始终是他起伏人生的定海神针，让他从未迷失过。
然而，和雅克波罗斯同在纽约皇后区长大的另外一位老乡，却已经成熟到不再会把诺贝尔奖得主的话太当一回事了。他就是比雅克波罗斯大6岁的犹太人理安纳•施莱弗尔（Leonard Schleifer）。他当时34岁，正在康奈尔大学医学院教书，同时也是这所医学院下属的纽约医院的一名神经病学家。论到教育背景和科研能力，施莱弗尔丝毫不比雅克波罗斯差。他的博士导师，弗吉尼亚大学的生化学家阿弗·吉尔曼（Alfred Gilman），由于发现了G蛋白和这种蛋白在细胞信号转导中的作用而获得了1994年的诺贝尔生物医学奖。那一年，吉尔曼苦口婆心地想请他回到自己的试验室，重新开始学术生涯，可是他婉然拒绝了。施莱弗尔的人生梦想并不是拿一个诺贝尔奖，他铁了心要去创造一个像基因泰克那样伟大的生物制药公司，并将未来发展的方向锁定在神经系统领域。（註：因 Schleifer和Yancopoulos这两名字都长而难记，以下我们就简称他们为施哥与雅哥。）
（雅哥GeorgeYancopoulos 与施哥LeonardSchleifer）
一代传奇，从此诞生 在生物制药的赛道上，从来都挤满了各类超极大学霸。一家制药公司想要秀出点能够治病救人的实力，没有世界级别的顶尖专家来领军，很难跑出赢的速度。施哥掐指算了算当时生物科技方面最有潜质的青年才俊，新兴代的天皇巨星当数哥伦比亚大学的雅哥。所以要想得天下，唯有先得雅哥！
当时的施哥除了一个梦想，其他什么也没有，好在老天爷总是会眷顾有才华的人。他刚好有位同事的父亲正在投行大牛摩根士丹利担任董事会主席，就介绍他认识了一位在美林证券风投部门工作的投资老大乔治·辛格（George Sing）。施哥的激情和实力点亮了辛格的信心，1988年，辛格给了他100万美元的启动资金，“再生元Regeneron”这家新兴的生物制药公司就这样在美国纽约诞生了。这个名称其实是Regenerating“再”、Gene“基因”与Neurons“神经元”等三个意思的组合词，它向世界宣告了公司的专注方向，就是专注用基因疗法来对付神经系统疾病。
（再生元总部大楼）
拿着这100万美元，施哥开始招兵买马，重点当然是雅哥。牛到了一处的人，很容易擦出火花，本来是奔着名利来合作的两个人，却马上就认出了对方是自己的人生知己，从此再不分开。他们不仅都有着坚韧和务实的性格，而且对于未来神经学的发展方向有着惊人的认同，三观也出其的一致。但开始时雅哥对是否加入施哥的科创大业，却是犹豫不决。
为什么呢？虽然雅哥当时的薪水只有3.5万美元，但他已经拿到了一笔200万美元的科研经费，可以妥妥地支撑未来8年的科研大计。创业有风险，万一失败以后可能再也回不到科研圈了，“天生我才”可就再也没用了。至于施哥，把他定位为灵魂好友，不是挺好的吗？这样，友谊的小船也不至于翻在创业的大海里。
正在雅哥举棋不定的时候，他被父亲推了一把，最终彻底倒向了再生元。他父亲当初是从希腊移民来美的，本想重建当年被纳粹夺走的家族财富。可是，自己聪明绝顶的儿子却选择去做低收入的学者，每月省下来的薪水远远不够付曼哈顿房子的分期，这令他相当失望。所以，老爸听到施哥邀请雅哥一起为再生元开疆拓士时，雅哥的老爸仔细想了想，为了考察施哥是否有能力带着他儿子发财致富，他老将出马，亲自在纽约的一间意大利餐厅“面试”了这家新兴公司的缔造者。打量了一下对方的谈吐气质，他就被施哥那种必将成就一番宏图伟业的霸气所Hold住了，于是，就将雅哥的前途交给了再生元。
从此以后，早已经成为了志同道合好基友的施哥和雅哥，一个是负责公司运营的CEO，另一个是负责药品研发的CSO。1989，再生元在纽约州威彻斯特郡建了一个占地1万平方英尺的实验室，开始了神经生长因子的研究。他们又在纽约曼哈顿租下一个简单的办公室作为公司的“全球总部”。就这样，两人共同驾驶着再生元这条小船一起出海了，不过，它游入的绝对不是风平浪静的海湾，而是会掀起滔天巨浪的汪洋大海。
刚开始，任凭两人费尽唇舌，也招不到一位愿意加盟的科学家。等了好几个月后，那个1万平方英尺的超大实验室里才迎来了第三位同事，那是一位处于失业状态，为了生计不得不转行做生物学的理论物理学者。一直耗费了整整两年时间，研发团队才集结完毕。
马失前蹄，生长因子
我们所熟知的阿尔茨海默症、ALS、亨廷顿病等退行性神经疾病，时至今日仍然没有可以对付它们的有效药物。在再生元成立之前，好基友雅哥已经研发了一款可以用于这个方向的蛋白质药物“神经生长因子”。雅哥来到再生元以后，没有让人失望，他用了数周时间就开发了第二个神经系统蛋白类药物“脑源性神经生长因子”（BDNF）。研发团队到位后，很快又开发了第三个药物“睫状神经生长因子”（CNTF）。好基友施哥也没有让人失望，这三款药尚在概念阶段，他就以它们成药之后在日本的销售权，换取了住友集团1000万美元的研发资金。
1990年，再生元在权威国际期刊《科学》杂志上首次发表文章，阐述其研发的一种新型的神经营养因子的克隆过程，从此名声大噪。安进（Amgen）决定出资1500万美元，并阶段性为药物研发提供资金保障，换取再生元约7%的可转换优先股，以及产品上市后的共享利润。凭借着这股初生牛犊的势能，再生元1991年在纳斯达克挂牌上市，募集了9160万美元。随后，公司的神经生长因子药品也进入了临床试验阶段。
其后，用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的睫状神经生长因子(CNTF)亦已进入了三期临床研究。ALS俗称为“渐冻人症”，英国物理学家和宇宙学家霍金得的就是这种病。人类在攻克这个病症上，已经发起了多项药物的临床实验，但没有多大成功。对技术实力自恃很高的施哥和雅哥，将公司的第一场战役就猛攻在ALS这一世纪绝症上。一旦药品成功获批，再生元必将鼎立于全球生物制药企业，他们个人也都将名垂青史。
1994年初夏的黄昏，雅哥刚从实验室走出来就从同事那里接到了一份”数据监测会”(DSMB)的独立报告，建议因病人毒副反应过高加上疗效不佳而终止临床试验。雅哥曾经一度自认为是世界上最聪明的人之一，可是他几乎所有的自信都跌落在这个坏消息上。他责备自己：“我们究竟是在治病还是在害人？”他质疑自己：“我们究竟错了在哪里？”他询问自己：“我是否应该先与施哥和董事会讨论后才决定中止这个三期临床？”可是，弹尽粮绝的再生元又将何去何从？
许多友谊，在经历巨大的困难时都会产生强烈的张力，要不就将两人排斥开；要不就将两人吸引得更近。五年时间对任何人来说都不短，以他们的聪明才智，做任何事情都应能有小成。而一个小公司本来就不可能募集得太多资源，他们倾其所有的一切都放了在这个药里。可是，它却失败了。施哥和雅哥在公司发展的过程中，经常会有想法和意见不一致的时候，但总能够回到就事论事的原则上，然后给到对方责任范围最大的信任和支持。所以，他们的不同从来没有对友谊和对事业产生过任何冲击。但这一次却不一样，面临着全军覆没，他们会不会相互埋怨和责难呢？
就在雅哥陷入极度不安和焦躁中时，一幅标准好莱坞动画片式的脸闪现在他面前，那只大鼻子尤其明显。这就是施哥，他的脸上也挂满了憔悴和疲态，但表情却极度平静和关切。每一次面对困境的时候，只要看到施哥这样的表情，雅哥总会被赋予了新的能量，又可以一起去披荆斩棘了。施哥看了独立监测会的报告后，室内安静得能够听到排风管的声音。大约五分钟以后，施哥拍了拍雅哥的肩膀，淡定地说：“咱们该停下来了。”雅哥什么也没有说，任由眼泪安静地流淌。年长6岁的施哥像兄长一样温和地看着胡子拉碴的雅哥，坚定地说：“乔治，问题不在于我们能否成功，而在于何时成功，在于我们能否生存得中够久，撑到成功的那一天。”
作为公司准备上市的第一个商业化产品，过去五年中，CNTF几乎耗尽了再生元绝大多数的资源。这一句“停下来”意味着五年的心血都打了水漂，而为了有一口喘息之气，公司不得不裁掉200多员工。1994年6月，再生元宣布停止了CNTF的三期临床。性格坚毅而务实的男人从来不会把失败推到其它人身上，他们只会在现实的环境中寻找最合理的解决方案而东山再起。他们也不会被失败的情绪绑架，一起奋力求生才是王道。
三顾茅庐，老帅出征
施哥和雅哥同时意识到，药品研发和象牙塔般的高校科研不是同一回事，现在这种瞎子摸象的发展思路成不了大器，再生元必须请一位深谋远虑的大战略家来指点江山。碰巧的是，雅哥的希腊老乡RoyVagelos (罗伊•瓦格洛斯,以下简称瓦叔)这时刚刚从默沙东CEO的位置荣誉退任，时年65岁。瓦叔同样有着医学和生物学的资深背景，在他手握默沙东王权的10年中，公司销售额从45亿提升到了105亿美元，稳稳坐上了当时世界药企的龙头宝座。而且，瓦叔还成功领导开发过全球第一个他汀类降脂产品“洛伐他汀”（Mevacor）以及一款治疗非洲河盲症的抗寄生虫药物，不折不扣是制药业内的一位完美偶像。两位好基友确认过眼神，想要把公司打造成什么样子，就应该请管理过那样企业的老大来执掌董事会。
(再生元董事会主席RoyVagelos，瓦叔)
但是，他们怎么可能请得动瓦叔呢？这是一位曾经一手缔造了全球第一大药企的功勋CEO，玩的是百亿美元级别的大战略；施哥和雅哥的主要业绩不过是烧点千万美元级别的小钱，也没烧出啥效果，还让世人见识了他们的首个三期临床的一大失败。那时候，既没有钱、也没有势的施哥和雅哥，全部家当只有诚意和才华。他们只有带着这些别人看来虚头八脑的梦想，一而再、再而三地来拜访瓦叔。与众人不同的是，瓦叔早已经历炼就出一双识人辨人的火眼金睛，这两位年轻人绝对不是燕雀之辈。于是，他决心携自己一生的积累来助他们腾飞。
1995年，瓦叔出任了再生元的董事会主席，从战略上重整了再生元的研发格局和市场格局。经此一役，再生元在表面上输掉了第一个药物的三期临床，实际上，两位善于学习的当家人却让它收获了一个制药史上最强领导力的铁人三组合。从此，它才真正开始了王者荣耀的征途。
瓦叔观察后意识到，再生元最明显的优势在于对细胞信号传导方面的研究，他让雅哥调整研发方向，不要继续受限于神经系统疾病的研究，而是加强对细胞受体的理解，从而打开进入其它相关领域的通路。针对公司在药物研发方面遭遇的失败，瓦叔让研发团队抛弃高校实验室里高度理想化的思想，转而绝对务实。团队要接受任何一个科学概念，只有通过了严苛的人体实验来证实其疗效，才能算得上真正的成功。
瓦叔的战略调整，为公司未来的丰硕收成播下了健康的种子。但是，制药业药品研发周期长，而且成功率不高，瓦叔不是神，改变不了这两种行业属性。接下来的整整20年，再生元还是经历了一次又一次的失败，公司数次摇摇欲坠，而它在神经系统领域内的努力，几乎全军覆没。
创新技术，开天辟地
再生元决定了暂停在神经系统疾病的研究。庆幸的是，得益于瓦叔的指导，公司残存了一点星星之火，最后终成就了燎原之势。雅哥的团队这时早已另辟蹊径，逐渐探索出一种新药的研发技术。在人体细胞中，细胞因子和成长因子是一种能引起细胞应答的重要手段，有时也被称为“受体”。在某些场合下，一旦人体内这类因子过度表达，就可能引发各种各样的疾病。例如，过多的肿瘤坏死因子（TNF）被证实就是引发类风湿性关节炎的罪魁祸首。同样地，白细胞介素IL-4或IL-13很可能也会严重影响人体免疫系统，引发过敏或是哮喘等各类疾病。有鉴于此，用药物去降低这些因子往往就能治疗其引起的相关疾病。
雅哥的团队运用两种受体组合,就可以组成一个“捕捉网（Trap）”来“捕获”体内的细胞因子和生长因子，并以此为基础开始了新药品的开发。2000年，再生元首个基于Trap技术而开发的IL-1Trap 新药ARCALYST进入了临床阶段。一年后，另一个用于肿瘤治疗的VEGFTrap 也进入到了临床试验阶段。2004年，再生元试图将VEGFTrap 用于湿性黄斑变性(AMD)的治疗。
(再生元抗体TRAP技术平台示意图)
同时，再生元还开发了另一项值得称道的技术平台VelocImmune。一般来说，单克隆抗体都会先在小老鼠的体内培养，随后再逐个转换氨基酸序例，一直到最终成型为人体所能接受的抗体药物为止。而VelocImmune技术能将600万个人体DNA片段注入到小老鼠的基因之中，这种小老鼠就可以用来多快好省地生产以人类基因为基础的单克隆抗体产品。而且，VelocImmune技术还能够真正将基因重组药物做到真正的人源，进而提升了最终成药的治疗效果，和降低不必要的副作用。
(再生元VelocImmune技术平台示意图)
在这两项技术浮出水面之后，再生元的研发才真正走出了20年漫无边际的黑暗时期，终于走上了康庄大道。
善于协作，终达坦途
一份关系，无论是友谊还是职业伙伴，既有塑料的、还有钻石的，而检验它们的真理永远不在口头上，而是在日复一日的相处中。雅哥带着研发团队埋头苦干，研发工作一分钟都不能够因为缺钱而中断。为了保证无药可卖的公司依然能够“不差钱”，源源不断给公司研发输送弹药，施哥也在外面纵横捭阖，奔忙于各大制药巨头之间，频频开始与心仪的公司牵手合作。
其中，最有代表性的是与赛诺菲的合作，这笔资金大大缓解了再生元在资金上的燃眉之急。2003年，再生元与赛诺菲公司的前身Aventis（以下统一简称为“赛诺菲”）建立了合作伙伴关系，共同开发VEGFTrap用于肿瘤治疗的临床潜力。2007年11月，双方扩大并加深了合作，利用再生元的独特抗体平台研发5个人源单抗。为此，赛诺菲将其持有的再生元股票从4%增至19%。另外，它还当即向再生元支付8500万美元的预付款；未来5年的研究经费将高达4.75亿美元，由两公司共同分担，但赛诺菲会预付全部费用，再生元则从其未来利润中偿还。双方5年约满后可选择再延3年。另外，赛诺菲将会在全球销售所有成功开发的抗体产品。在美国的利润，双方按照50%-50%平分；在美国以外的利润，赛诺菲将享受55-65%。此外，当某抗体产品年度销售达到10亿美元时，再生元有权再获得另外2.5亿美元的销售里程款。2009年，这一合作再次升级，再生元承诺在2017之前将进入到临床试验阶段中的人源单抗体产品增加到20个以上，赛诺菲则承担所有必要的研发资金支持。
此外，再生元与另一家制药巨头拜耳（Bayer）从2006年开始合作开发将VEGFTrap技术用于眼科疾病的药物。其后双方达成了联合销售协议，再生元保留美国销售权益，美国外市场则交给拜耳主理，销售利润平分。2012年，基于这项技术的药品EYLEA（一种VEGFtrap药物）获FDA批准，用于湿性老年黄斑病变，它也成为了再生元的重磅王牌。
守得云开见日出，再生元成立之后走过了20年的艰难坎坷路，终于在2008年迎来了第一款成功上市的产品ARCALYST。它用于Cryopyrin蛋白相关周期性综合征(CAPS)的治疗。由于CAPS是一种十分罕见的自身免疫性遗传疾病，ARCALYST在当年的销售总额仅为1100万美元。不过，作为第一个基于Trap技术平台开发的药物，它验证了雅哥的研发理念是正确的，同时也彻底翻转了再生元的命运。
2011年底，再生元的旗舰药品诞生了；用于治疗湿性黄斑变性的EYLEA终于获FDA批准上市。它的市场表现异常卓越，2012年，EYLEA就在美国湿性黄斑变性治疗药物中占有了22%的市场，销售额一举达到了8.38亿美元；2013年，它的销售额突破了14亿美元。
2012年，再生元迎来了它的第三个宝宝。它与赛诺菲合作开发的药物Zaltrap获得了FDA的上市批准，用于治疗转移性结直肠癌的治疗。2013年，该款药的市场销售额约为7000万美元。此后数年，再生元继续腾飞， 2015年上市了PCSK9药物Praluent，2017年上市了Dupixent和Kevzara。2018年甚至上市了PD1单抗Libtayo。再生元的主要治疗领域包括眼病、心血管疾病、过敏和炎症性疾病以及肿瘤等。公司在几个重磅药带动下，10年营收增16倍。下表为其最新的已上市产品与主要管线,供大家参考（因篇幅所限，我们留待下篇才详细分析再生元的上市产品和研发管线药物）：
接二连三的好消息，在2012年迅速推升了再生元的股价，从低于20美元每股飚升至300美元左右。一家本以为再也见不到曙光的公司，几乎在喘息之间就成为了全球市值最高的生物制药企业。2013年，施哥的资产净值为8亿美元，而雅哥的资产净值为4亿美元，他的父亲再也不用为儿子的低薪水发愁了。
这场翻身战，打得实在太过完美，除财富之外一系列的荣誉也蜂拥而至。2012年，在《科学》杂志的一项调查中，再生元被评为生物制药企业最佳雇主榜第一名，而当年曾经激励着施哥拥有了创业梦想的基因泰克公司仅仅名列第三。华尔街数字财经媒体也将施哥评为2012年最佳生物科技公司CEO。他则自嘲地说，“我创业长达25年，只知道自己是任职最长的CEO，忽然一下就变成了最佳CEO，这种转变实在来得太突然了。”
结语
要创建一家伟大的生物制药企业，既需要雅哥充满睿智的科学技术，还必须有施哥精明老练的运营。施哥和雅哥的友谊，在筚路蓝缕中没有走散，相反却历久弥坚。但这并不是说，所有的好朋友创业，都能成功地一路走下去。相反，很多时多年的情谊反而会在过程中流失。在您看来，您觉得好朋友可以一起合作创业吗？您是否害怕友谊的小船会不会说翻就翻呢?
朋友的创业有好处，因为彼此熟悉，就少了前期需要投入的时间和精力去建立彼此的信任和磨合。但是，因为信任完全是靠着友谊所建立起来，很可能会成为一把创业时的双刃剑，因为经营友谊和经营事业，用的是完全不同的感情和思维逻辑。无论顺境逆境还是成功失败，这种信任一旦失去了好友间的理解和包容来保护，而多了同事间的利益和客观来挑战，就很容易崩塌。那时候，友谊和事业往往都会同时消失殆尽。
环顾几个最近当红的IPO生物初创企业,似乎单打独斗或半途拆伙的较多，好基友携手成功的相对较少。在您的朋友圈内，是否也有像这样好朋友创业成功的例子呢？还是看到了不少朋友在合作后所余下的两败俱伤？如果您现在想去创立一家生物制药公司，您会请您的铁哥们儿来加入您的创业团队吗？或者，您是否会接受您好基友的邀约，和他/她一起去打拼天下呢？
另外，就许多初创企业来说，不仅仅是创业团队里背靠背的同事才算伙伴，其实，投资人和创业者也是一种由友谊衍生出来的“创业伙伴”。他们应该如何对待彼此才对呢？他们需要寻找什么样的合作模式才能使业务增长。如果您是投资人，愿意和我们分享您与初创企业合作的成功因素吗？如果您是创业者，您和天使/VC投资人的合作经历顺利吗？在您看来，什么是创造双赢的最好方式？您和您的合作伙伴，是否在公司方向、发展战略、资源运用、人才招聘、创业园区选定等方面上存在过分歧？如果有了分歧，您们是如何解决这些问题的？以上疑问，我们欢迎您在留言区与我们和其他读者分享您的心得，真心感谢！
